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Terapia génica: Evolución, desarrollo y retos en el área de las enfermedades raras
La terapia génica consiste en la introducción de material genético dentro de células específicas del paciente para tratar una enfermedad.
El material genético transferido, que puede estar constituido tanto de moléculas de ADN como de ARN, se suele utilizar para producir una
proteína funcionante con el objetivo de reducir los síntomas y las complicaciones de la enfermedad o incluso curarla.
Los recientes avances en terapia génica han abierto la posibilidad de tratar un amplio rango de enfermedades, que abarca desde enfermedades
adquiridas como el cáncer o enfermedades infecciosas hasta las enfermedades raras.
La terapia génica surgió a finales de los años 80 a raíz del desarrollo de las técnicas de recombinación de ADN que
permitió a los investigadores introducir un gen en las células que se afectan en una enfermedad concreta objeto de ser
tratadas (células diana). El descubrimiento de que los virus tienen la habilidad de transferir material genético a las
células humanas fue un importante avance para trasladar esta terapia al paciente. La terapia génica utiliza un vector
que generalmente es un virus que puede entrar en el núcleo de la célula diana y transferir el material genético pero
que ha sido modificado previamente en el laboratorio para que sea incapaz de replicarse y de producir enfermedad al
paciente que recibe la terapia. Para ello, se elimina del genoma viral aquellos genes necesarios para su replicación
y los responsables de su patogenicidad y se sustituyen por el material genético que queremos transferir (gen terapéutico
o transgén). También existen vectores no virales, la mayoría compuestos por partículas lipídicas o poliméricas que
empaquetan el material genético en su interior para protegerlo mientras entran en la célula diana, pero son menos
utilizados por su capacidad limitada para lograr una expresión transgénica duradera.
La terapia génica puede administrarse a las células del paciente directamente dentro del cuerpo (terapia in vivo) o
fuera del cuerpo: se extraen las células del paciente, se cultivan, se transforman y luego son introducidas en el
paciente (terapia ex vivo). Los vectores virales pueden ser integrativos o no integrativos, dependiendo de que el gen
transferido se integre o no en el genoma del paciente. Los vectores integrativos son útiles en células diana que se
replican con frecuencia (ej. células madres de la médula ósea) ya que el transgén se incluirá en sus células hijas y
perdurará el efecto terapéutico. Los vectores no integrativos son más útiles para aquellas células diana que no se
replican o se replican muy poco como las células del cerebro o del hígado. La mayoría de los vectores empleados en
terapia génica son no integrativos (adeno-virus asociado, adenovirus, herpes simplex) con la excepción de los
retrovirus/lentivirus que son integrativos y que, por tanto, son óptimos para la terapia ex vivo.
En 1990 se realizó el primer ensayo clínico de terapia génica en una niña afectada por el déficit de la enzima adenosina
desaminasa (ADA), una enfermedad del sistema inmune caracterizada por la deficiencia de linfocitos T y B que ocasiona
infecciones graves y es potencialmente mortal. Para ello, se aplicó una terapia ex vivo que consistió en extraer y
cultivar los linfocitos T de la paciente, transferirles el gen terapéutico que corrige la producción de la enzima ADA
con un vector retroviral, e introducírselos a la paciente. Aunque la paciente no se recuperó completamente de la
enfermedad y requiere otros tratamientos, en la actualidad lleva una vida normal.
A raíz de este éxito se realizaron otros ensayos clínicos para diferentes enfermedades raras con resultados muy variados.
En algunos de ellos ocurrieron efectos adversos inesperados como una respuesta inmune exacerbada frente a la terapia o
alteraciones graves de la coagulación en pacientes tratados con vectores adenovirales y el desarrollo de leucemias en
pacientes que fueron tratados con células madre de médula ósea transformadas con vectores retrovirales. Como consecuencia
de estos resultados, los ensayos clínicos en terapia génica se paralizaron durante algunos años y la investigación se
centró en el desarrollo de estrategias más seguras y eficaces. Para la seguridad se consiguió reducir el riesgo de
aparición de respuesta inmune, toxicidad y cáncer con la generación de vectores recombinantes menos inmunogénicos,
patogénicos y mutagénicos (ej. adeno-virus asociados). Para la eficacia se progresó en la correcta selección de todos
los elementos genéticos necesarios que forman parte del transgén (ej. promotores y moduladores), de modo que se mantenga
la expresión del producto terapéutico, idealmente, durante toda la vida del paciente.
En los últimos años, han llegado al mercado los primeros productos de terapia génica para el tratamiento de enfermedades
raras como Glybera (deficiencia de lipoproteína lipasa), Strimvelis (deficiencia de ADA), Luxturna (amaurosis congénita
de Leber asociada a mutaciones en el gen RPE65), Zolgensma (atrofia muscular espinal), Zynteglo (beta-talasemia),
Libmeldy (leucodistrofia metacromática) y Skysona (adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X). En la actualidad existen
aproximadamente 40 productos para enfermedades raras a la espera de ser aprobados por las agencias reguladoras y se
estima que en los próximos años se incremente gradualmente de manera muy significativa el número de terapias génicas
disponibles.
Aunque la terapia génica ha demostrado una alta eficacia, los resultados dependen de la edad y de la situación clínica
del paciente en el momento en que se aplica la terapia. El máximo beneficio se obtiene en fase presintomática o
paucisintomática (con signos leves de enfermedad). El cribado neonatal es la mejor herramienta para garantizar el
diagnóstico precoz de las enfermedades susceptibles de terapia génica, ofreciendo la oportunidad para intervenir
precozmente y obtener unos mejores resultados en salud y consecuentemente, una mejor calidad de vida a los pacientes.
Por esta razón, la incorporación de las nuevas terapias génicas en nuestro sistema de salud deberían acompañarse de
la introducción de nuevos cribados neonatales.