Nuevos tratamientos de la esclerosis lateral amiotrófica: razones para el optimismo

Dr. Juan Francisco Vázquez Costa
Servicio de Neurología.
Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta principalmente a las motoneuronas produciendo una debilidad y atrofia muscular progresivas. Esta debilidad puede afectar a músculos con una función vital, como los implicados en la respiración o deglución, lo que puede llevar al fallecimiento de los pacientes. Las causas de la enfermedad no son bien conocidas, aunque se cree que la enfermedad aparece como resultado de una combinación de factores genéticos y ambientales, unidos al envejecimiento. Así, en aproximadamente un 15% de los pacientes se puede identificar una causa genética. En estos pacientes con formas genéticas se han descrito más de 30 genes causales, y cientos de mutaciones distintas en algunos genes. En el resto de pacientes, se conocen algunos factores genéticos que aportan un pequeño riesgo de enfermar. Los factores ambientales son poco conocidos, aunque el tabaco es uno de ellos. Aunque se han implicado diversos mecanismos, se cree que el factor determinante en la muerte neuronal es el depósito de determinadas proteínas (TDP43 en el 98% de los casos, SOD1 en el 2% y FUS en menos del 1% de los mismos) que sufren cambios en su estructura, que se pueden transmitir de unas neuronas a otras. En definitiva, más que una enfermedad homogénea la ELA es un síndrome que engloba muchas enfermedades que se caracterizan por la muerte de motoneuronas asociadas al depósito de proteínas malplegadas.

Hasta hoy sólo se ha aprobado en Europa un tratamiento que ha demostrado ralentizar la progresión de la enfermedad: el riluzol, que se aprobó hace casi 30 años. El mecanismo de acción de este fármaco no es bien conocido, aunque se piensa que disminuye la excitabilidad neuronal. Riluzol ha demostrado ralentizar la progresión de la enfermedad y prolongar la supervivencia en todas las fases de la enfermedad. Es bien conocido que el manejo de los pacientes en unidades multidisciplinares mejora la supervivencia y calidad de vida de estos pacientes debido, entre otros factores, al adecuado uso de la ventilación (invasiva o no invasiva), para el soporte respiratorio, y la gastrostomía, para el soporte nutricional.

En EEUU la agencia americana del medicamento (FDA) ha aprobado en los últimos años otros tres tratamientos para la ELA, que sin embargo, todavía no están disponibles en Europa.

En 2017 se aprobó la edaravona, un antioxidante de administración intravenosa, que demostró ralentizar un 33% la progresión de los pacientes en un ensayo clínico en un subgrupo de pacientes en fases muy iniciales. No obstante, otros ensayos no habían demostrado eficacia cuando se usaba en un grupo más grande y heterogéneo de pacientes, por lo que no ha sido aprobado en Europa. Actualmente, hay en marcha dos ensayos clínicos para confirmar la eficacia de la formulación oral de edaravona y cuyos resultados se esperan para principios de 2024.

En 2022, AMX0035, una combinación de fenilbutirato (FB) y ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA), recibió la aprobación condicional por la FDA gracias a un estudio en el que demostró ralentizar un 25% la progresión de la enfermedad y prolongar un 35% la supervivencia en un subgrupo de pacientes con enfermedad grave y rápida. FB es un antioxidante, mientras que TUDCA actúa como chaperona, esto es, disminuyendo la agregación de proteínas que es característica en la ELA. Actualmente AMX0035 se encuentra en evaluación por la agencia europea del medicamento (EMA) y hay en marcha otro ensayo clínico con el objetivo de confirmar los resultados del primer ensayo.

Finalmente, en abril de 2023 la FDA aprobó condicionalmente tofersen para el tratamiento intratecal (esto es, inyectado en el líquido cefalorraquídeo) de pacientes portadores de mutaciones en el gen SOD1. Tofersen es un oligonucleótido antisentido (OAS), es decir, una molécula que evita la síntesis de proteína, en este caso de proteína SOD1. El objetivo es reducir los niveles de dicha proteína mutada para evitar que se continúe depositando o se transmita de célula en célula, y frenar de esta forma el avance de la enfermedad. Efectivamente, el tratamiento ha demostrado disminuir los niveles de proteína, ralentizando la muerte neuronal y la progresión de la enfermedad en un ensayo clínico. Si bien sólo un 2% de los pacientes con ELA son portadores de mutaciones en SOD1, estos resultados son muy esperanzadores ya que abren la puerta a nuevos tratamientos basados en la genética. Así, se están estudiando ya nuevos OAS dirigidos frente a otros genes que se saben están implicados en la ELA.

Además de estos tratamientos, hay decenas de ensayos clínicos en marcha en todo el mundo, algunos de ellos con resultados prometedores, con el objetivo común de ralentizar la progresión de la ELA.

En resumen, la cura de la ELA no se plantea actualmente como un objetivo, entre otros motivos, porque como hemos señalado, la ELA no es una enfermedad homogénea. Así, no es esperable que un solo tratamiento pueda resultar en la curación completa de la enfermedad, sino más bien, que se usen diversas combinaciones de tratamientos en distintos subgrupos de pacientes con el objetivo de ralentizar lo más posible la progresión de la enfermedad, algo similar a lo que ocurre en algunos tipos de cánceres o en la infección por VIH. Con este objetivo en mente, sí tenemos motivos para ser optimistas ya que se han dado pasos muy importantes en los últimos 5 años después de más de 20 años sin novedades terapéuticas. Por este motivo, es fundamental la participación de los pacientes en los ensayos clínicos para acelerar el descubrimiento de cada vez más tratamientos que, combinados, permitan controlar el avance de esta compleja enfermedad.

https://ffluzon.org/ela/tratamiento-de-la-ela

https://www.fundela.es/noticias/investigacion/tiempos-de-optimismo-para-la-ela/